胃肠道肿瘤包括胃癌、结直肠癌、肛门癌、小肠癌等发生在胃部及肠部的肿瘤，早期症状较为隐匿，因此多数发现已经为晚期。

针对PD-1/L1的免疫检查点抑制剂的引入彻底改变了癌症治疗，在某些癌症患者中具有强大并且持久的反应。免疫治疗相关生物标志物在筛选能够从中获益的人群中起了关键作用。基于KEYNOTE-158试验，美国食品和药物管理局(FDA)基于高肿瘤突变负荷(TMB-H)批准了帕博利珠单抗用于治疗TMB-H(≥10mut/Mb)晚期实体肿瘤患者。但是，比如针对胃肠道肿瘤来说，有研究显示TMB并不能提示MSS的胃癌、结直肠癌或肛门癌的总体缓解率。

近日，在国际顶级期刊《柳叶刀·肿瘤学》（The Lancet Oncology）杂志上，发表了一篇回顾性研究，探讨TMB作为MSS胃肠道肿瘤免疫检查点抑制剂疗效的预测生物标志物的可行性，文章标题为：Mutational analysis of microsatellite-stable gastrointestinal cancer with high tumour mutational burden: a retrospective cohort study。研究显示3.29%的患者为MSS-TMB-H，CDC73、CTNNA1、ERBB4、EZH2、JAK2、POLE等16个基因突变与TMB-H相关。

(资料图片)

研究共收集了48606例经病理证实的胃肠道癌样本进行TMB和MSI的检测。根据结果将肿瘤样本分为三组：MSS-TMB-H、dMMR/MSI-H和MSS-TMB-L。同时通过使用癌症基因组图谱数据库分析免疫细胞的浸润和免疫特征，预测肿瘤环境中的抗肿瘤免疫反应。

大部分胃肠患者为MSS且TMB-L

整个队列中，大部分为MSS且TMB-L的患者：MSS-TMB-H比例为3.29%(1600例)，dMMR/MSI-H和MSS-TMB-L比例分别为4.67%(2272例)和92.03%(44734例)(图1A)。

按肿瘤的解剖部位划分，MSS-TMB-H比例在0.10%至13.17%之间：其中肛门癌最高(13.17%)，其次是食道鳞状细胞癌(10.01%)，而胃肠道间质瘤的患最低(0.10%，图1B)。

图1.队列中胃肠道肿瘤dMMR/MSI-H和TMB-H状态之间的关系

dMMR/MSI-H亚组中基因突变最为常见

基因突变在dMMR/MSI-H亚组中最常见，同时在这个亚组中移码突变富集（图2C）。无义突变在MSS-TMB-H亚组中富集，且POLE突变率最高(图2A)。

在dMMR/TMB-H和MSS-TMB-H亚组中，PIK3R1、CDC73、JAK2、RB1、MAP2K4、CTNNA1、EZH2、KEAP1、RUNX1、PPP2R2A、PPP2R1A、STAG2、PTPN11、RAF1和RASA1的基因突变频率相似，但在MSS-TMB-L亚组中显著降低(图2B)。

图2.CARIS队列中胃肠道癌症dMMR/MSI-H、MSS-TMB-H和MSS-TMB-L亚组之间存在明显的基因组突变

拷贝数增加在两个MSS亚组中比在dMMR/MSI-H肿瘤中更为普遍。MSS-TMB-H的肿瘤在CCND1中具有明显更高的扩增率(图3)。

图3.队列中胃肠道肿瘤dMMR/MSI-H、MSS-TMB-H和MSS-TMB-L亚组拷贝数扩增的明显特征(按q值排序，q

NTRK1、ALK、RET和NTRK3基因融合在MSS-TMB-H和MSS-TMB-L亚组中都很少见。但FGFR2融合是例外，在MSS-TMB-L亚组中更常见(图4A)。免疫组化和CISH评价的HER2阳性在MSS-TMB-H亚组中最高，其次是MSS-TMB-L和dMMR/MSI-H亚组，拷贝数分析证实了这一发现(图4B)。PD-L1在dMMR/MSI-H亚组中表达最高，其次是MSS-TMB-H和MSS-TMB-L亚组(图4C)。

图4.队列中胃肠道肿瘤dMMR/MSI-H、MSS-TMB-H和MSS-TMB-L亚组之间基因融合、HER2状态和PD-L1表达的差异

基于TCGA数据库，研究者进一步探讨了不同基因对肿瘤免疫微环境的影响。在MSS亚组中，NFE2L2和TERT突变分别显著增加了基因组改变的比例(p

因此，研究者评估了与活跃的肿瘤免疫微环境相关的16个其他基因(CDC73、CTNNA1、ERBB4、EZH2、JAK2、MAP2K1、MAP2K4、PIK3R1、POLE、PPP2R1A、PPP2R2A、PTPN11、RAF1、RUNX1、STAG2和XPO1)，以构建MSS胃肠道肿瘤免疫检查点抑制疗效的mTMB。在队列中接受免疫检查点抑制剂治疗的患者中，中位随访22.10个月，mTMB特征突变患者(n=42)的总生存期明显长于mTMB野生型肿瘤患者(n=53）：中位18·77 VS 7.03个月（图5F）。

图5F.免疫检查点抑制剂在胃肠道癌症中的疗效

该研究是探索MSS胃肠道肿瘤与TMB-H分子特征的最大样本量研究。研究中，MSS胃肠道癌症中TMB-H的患病率为3.29%。到目前为止，还没有足够的证据表明TMB为每兆碱基10个或更多突变的MSS胃肠道肿瘤可以受益于免疫检查点抑制剂治疗。同时有研究数据表明，并非所有与TMB-H相关的突变都能提高抗肿瘤免疫应答，特定的基因突变如SMAD2、MTOR、KEAP1、NFE2L2、RB1、TERT和RASA1也应该考虑在内。TMB和正向调节抗肿瘤免疫的基因突变(如mTMB)的组合可能是患者选择免疫检查点抑制剂治疗的一个有前景的工具。

参考文献：

DOI：https://doi.org/10.1016/S1470-2045（22）00783-5

作者：医世象 叶子，转载请联系授权。

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